本发明涉及一种SN38及其中间体的合成方法，从简单的商业化原料出发，用简单的试剂和简洁的操作高效的完成了SN38的全合成，为SN38的工业化合成提供了一条可能的路线。所述SN38或其中间体的合成方法，所述中间体为化合物10，包括以下步骤：(1)化合物4和化合物5反应得到化合物6，(2)由化合物6得到化合物8，(3)由化合物8得到化合物10，(4)由化合物10得到化合物16，(5)由化合物16得到SN38。
1.一种SN38的合成方法，其特征在于包括以下步骤：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>上述步骤(1)的方法为：化合物4和化合物5在催化剂FeCl₃作用下，反应得到化合物6；xa0上述步骤(2)的方法为：还原化合物6为化合物7，然后再将化合物7氧化为化合物8；xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="421"/>具体是化合物6在锂铝氢作用下被还原为化合物7，化合物7在Dess-Martin氧化剂作用下被氧化为化合物8；上述步骤(3)的方法为：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>具体是使化合物8和羟胺盐酸盐反应得到化合物9；再将化合物9还原得到化合物10；上述步骤(4)的方法为：xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>具体是使化合物10和酰氯CI-CO-CH=CH-OEt反应得到化合物11；氧化化合物11得到化合物12；化合物12先和醋酸酐发生乙酰化反应，然后乙酰化产物和烯醇硅醚反应得到化合物13；加热化合物13使之反应得到化合物14；化合物14和2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌进行脱氢反应，然后使产物与三氟化硼乙醚和三乙基硅氢反应脱去乙氧基，得到化合物15；化合物15和(DHQD)₂-PYR、K₃[Fe(CN)₆]、K₂CO₃、K₂OsO₂(OH)₄、CH₃SO₂NH₂混合，反应所得产物与碘和碳酸钙反应得到化合物16。技术领域
本发明涉及一种喜树碱衍生物SN38或其中间体的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
癌症已经成为人类生命的第一杀手。虽然在过去的几十年里，癌症的发病率和5年生存率在发达国家有了较为明显的改善，而在发展中国家这些情况并没有好转，甚至还有继续恶化的趋势。这主要得益于现代医学的进步和药物化学的长足发展，使得对癌症的预防、监测和治疗方面都有了很大水平的提高。在癌症治疗方面，植物来源的抗癌药物越来越受到人们的关注。这其中，喜树碱便是成功的一例。喜树碱(camptothecinxa01)是由美国科学家Wani和Wall等人在1966年从我国引种的喜树中分离得到的(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)，其结构如下所示，它具有高度共轭的平面5并环结构，唯一的S构型的手性中心位于C-20位。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="550"/>喜树碱具有优良的抗癌活性，尤其是对胃癌、膀胱癌和小细胞肺癌等具有较好的选择性。在1985年，Hsiang等发现喜树碱是拓扑异构酶I的特异性抑制剂(Hsiang，Y.H.；Hertzberg，R.；Hecht，S.M.；Liu，L.F.J.Biol.Chem.1985，260，14873)，它能够与Topoxa0I-DNA这种可断裂的复合物结合而形成稳定的CPT-Topoxa0I-DNA三元复合物，阻止了DNA的复制，从而导致癌细胞死亡，表现出其抗癌活性。但是由于α-羟基内酯环在体内生理条件下很容易开环而使其失去活性，并且喜树碱的水溶性非常差，有较大的毒副作用，所以喜树碱的临床研究并不成功。在此之后，对喜树碱的结构修饰工作变的更加重要，在过去的几十年里，各种各样的合成和半合成喜树碱衍生物被报道出来。一些较稳定的水溶性化合物已经应用于临床的各个阶段，而拓扑替康(Topotecanxa02)和伊立替康(Irinotecanxa03)(结构如下所示)已经于上个世纪90年代被批准上市。拓扑替康在1996年由美国FDA批准上市用于治疗卵巢癌，在2006年被批准用于治疗子宫颈癌，在2007年它作为第一个口服的拓扑异构酶I抑制剂用于治疗小分子肺癌。伊立替康在1994年首先在日本上市，1996年，由美国FDA批准在美国上市用于治疗结肠和直肠癌。伊立替康作为一种前体药物，在体内转化成7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)而产生作用。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>到目前为止，喜树碱的工业合成还有很大的限制，大部分喜树碱还只能来源于植物提取，这不仅严重制约喜树碱的供应量还对喜树物种产生致命的影响。另外，拓扑替康和伊立替康也只能依靠喜树碱的半合成来获得，因此，发展喜树碱或者拓扑替康和伊立替康的工业化合成路线是一件非常重要的事情。
发明内容
本发明提供一种SN38的合成方法，从简单的商业化原料出发，用简单的试剂和简洁的操作高效的完成了SN38的全合成，为SN38的工业化合成提供了一条可能的路线。本发明还提供上述合成方法中中间体的合成方法。所述SN38或其中间体的合成方法，所述中间体为化合物10，包括以下步骤：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中步骤(4)和(5)可选进行。上述所有反应路线均可采用已知的反应进行。优选，步骤(1)的方法为：化合物4和化合物5在催化剂FeCl₃作用下，反应得到化合物6。优选，步骤(2)的方法为：还原化合物6为化合物7，然后再将化合物7氧化为化合物8；更优选的是：化合物6在锂铝氢作用下被还原为化合物7，化合物7在Dess-Martin氧化剂作用下被氧化为化合物8。其中，Dess-Martin氧化剂的结构式如下所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="314"/>优选，步骤(3)的方法为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>进一步优选为：使化合物8和羟胺盐酸盐反应得到化合物9；再将化合物9还原得到化合物10。更进一步优选，化合物9在催化剂钯碳作用下，被氢气还原得到化合物10.优选，步骤(4)采用CN200810042106.2中公开的路线进行，如下所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤(4)的方法进一步优选为：使化合物10和酰氯Cl-CO-CH＝CH-OEt反应得到化合物11；氧化化合物11得到化合物12；化合物12先和醋酸酐发生乙酰化反应，然后乙酰化产物和烯醇硅醚反应得到化合物13；加热化合物13使之反应得到化合物14；化合物14和2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌进行脱氢反应，然后使产物与三氟化硼乙醚和三乙基硅氢反应脱去乙氧基，得到化合物15。步骤(4)中进一步优选由化合物15得到化合物16的方法为：化合物15和(DHQD)₂-PYR、K₃[Fe(CN)₆]、K₂CO₃、K₂OsO₂(OH)₄、CH₃SO₂NH₂混合，反应所得产物与碘和碳酸钙反应得到化合物16。其中，(DHQD)₂-PYR、K₂OsO₂(OH)₄为催化剂。其中，(DHQD)₂-PYR的结构式如下所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤(4)更进一步优选：用二氧化锰氧化化合物11得到化合物12；将化合物13溶解于沸点高于150℃的有机溶剂中，加热、封管反应得到化合物14；将(DHQD)₂-PYR、K₃[Fe(CN)₆]、K₂CO₃、K₂OsO₂(OH)₄和CH₃SO₂NH₂溶解于水和叔丁醇的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后加入化合物15，在此温度下反应；待产物分离出来后，将其溶解于水和甲醇的混合溶剂中，加入碘和碳酸钙并加热到、反应得到化合物16。在得到化合物16后以后，按照文献的方法(Chem.Eur.J.1998，4.67)脱除甲基即可得到SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)。
具体实施方式
通过下述实施例可以更明白的理解本发明，但是并不能限制本发明的内容。实施实例1ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>将化合物4(14.6g，81.5mmol)和5(23g，97.8mmol)溶于250ml的乙醇中，然后将FeCl₃(1.3g，8.1mmol)加入到反应瓶中，室温下搅拌15小时后除去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析得到化合物6(28.7g，93％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.00(d，1H，J＝6.9Hz)，7.26-7.41(m，7H)，4.92(s，2H)，4.55(s，2H)，4.31(q，2H，J＝5.4Hz)，3.95(s，3H)，3.06(q，2H，J＝5.7Hz)，1.39(t，3H，J＝5.7Hz)，1.30(t，3H，J＝5.4Hz)。实施实例2ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>0℃下，将6(20g，52.8mmol)的乙醚溶液加入到LiAlH₄(2g，52.8mmol)的200ml乙醚悬浮液中，并在该温度下搅拌30分钟后缓慢加入水，无水硫酸镁，过滤，浓缩，柱层析得到产物7(15g，84％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.97(d，1H，J＝6.3Hz)，7.27-7.37(m，7H)，4.96(s，2H)，4.83(s，2H)，4.65(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20(q，2H，J＝7.2Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)。实施实例3ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下，将Dess-Martin氧化剂分批加入到7(1.3g，3.8mmol)和NaHCO₃(0.65g，7.7mmol)的20mlxa0CH₂Cl₂溶液中，搅拌1小时后过滤，浓缩，直接柱层析得到化合物8(116g，90％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ10.65(s，1H)，8.01(d，1H，J＝6.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.3Hz)，7.27-7.37(m，6H)，5.03(s，2H)，4.61(s，2H)，3.97(s，3H)，3.34(q，2H，J＝7.5Hz)，1.38(t，3H，J＝7.5Hz)。实施实例4ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下，将NH₂OH·HCl(6.2g，89mmol)和NaOAc(7.3g，89mmol)依次加入到8(19.9g，59.3mmol)的120ml乙醇溶液中，并搅拌30分钟，然后出去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物9(19.5g，94％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ11.47(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28-7.45(m，7H)，4.79(s，2H)，4.53(s，2H)，3.95(s，3H)，3.22(q，2H，J＝7.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。实施实例5ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>将化合物9(2.5g，7.1mmol)和20％的Pd/C(10％)溶于200ml甲醇中进行常压氢化，12小时后反应结束，然后出去溶剂，柱层析得到化合物10(1.56g，89％)。¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.87(d，1H，J＝9.9Hz)，7.33-7.37(m，2H)，4.79(s，2H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.15(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。实施实例6ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>0℃下依次将Et₃N(2.5ml，17.7mmol)和酰氯(1.9g，14.1mmol)加入到化合物10(2.9g，11.8mmol)的20mlxa0DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，搅拌1小时后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物11(3.48g，86％)。¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.90(d，1H，J＝9.9Hz)，7.34-7.40(m，2H)，5.33-5.38(m，2H)，4.79(d，2H，J＝5.4Hz)，4.55(d，2H，J＝5.1Hz)，3.92(s，3H)，3.83(q，2H，J＝6.9Hz)，3.13(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，6H，J＝6.9Hz)。实施实例7ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下将MnO₂(6.6g，76.2mmol)加入到化合物11(3.5g，10.1mmol)的250mlxa0CH₂Cl₂溶液中，反应1小时结束，然后过滤，浓缩，柱层析得到化合物12(2.96g，85％)。¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.95(d，1H，J＝9.9Hz)，7.54(d，1H，J＝12.3Hz)，7.38-7.42(m，2H)，6.81(d，1H，J＝9Hz)，6.33(d，1H，J＝9Hz)，6.00(d，1H，J＝12.3Hz)，4.64-4.82(m，2H)，4.02(q，2H，J＝6.9Hz)，3.94(s，3H)，3.04(q，2H，J＝7.5Hz)，1.22-1.31(m，6H)。实施实例8ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下，将Et₃N(110mol％)和Ac₂O(130mol％)依次加入到化合物12和DMAP(4-N，N-二甲氨基吡啶)(3mol％)的CH₂Cl₂溶液中，搅拌30分钟后得到澄清溶液，然后除去溶剂得到乙酰化粗产物。然后将此粗产物溶于CH₂Cl₂中并冷却到-78℃，将BF₃·Et₂O(220mol％)缓慢加入到反应液中并搅拌30分钟后将烯醇硅醚(上式中，TMS为三甲硅基)(150mol％)滴加进去，30分钟后反应结束，用饱和NaHCO₃溶液淬灭，CH₂Cl₂萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物13(69％，94％brsm)。13：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ9.16(s，1H)，7.98(t，1H，J＝9.3Hz)，7.70(t，1H，J＝11.4Hz)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.28(s，1H)，6.26(m，1H)，5.41-5.74(m，2H)，4.68-4.95(m，2H)，4.04(q，2H，J＝7.2Hz)，3.96(s，3H)，3.20-3.52(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，2.05-2.22(m，2H)，1.26-1.41(m，6H)，0.77-0.84(m，3H)。实施实例9ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>将化合物13溶于三甲苯中，封管加热到160-170℃并反应6小时，待冷却至室温后直接柱层析得到化合物14(85％)。14：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.01(d，1H，J＝9.3Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝2.7Hz)，7.28(d，1H，J＝2.7Hz)，6.17(s，1H)，4.66-5.16(m，4H)，3.91-4.09(m，5H)，2.97-3.04(m，2H)，2.39-2.58(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，1.26-1.39(m，6H)，0.93-0.98(t，3H)。实施实例10ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下，将DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌)(200mol％)加入到化合物14的二氧六环溶液中并搅拌30分钟后除去溶剂，直接柱层析得到氧化粗产物。然后将此粗产物溶于CH₂Cl₂中，依次加入Et₃SiH(260mol％)和BF₃·Et₂O(220mol％)，然后继续搅拌1小时，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物15(75％)。15：¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.10(d，1H，J＝9Hz)，7.44(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.4Hz)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(s，1H)，6.66(s，1H)，5.18(s，4H)，4.00(s，3H)，3.12(q，2H，J＝7.5Hz)，2.44(q，1H，J＝7.5Hz)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz)。实施实例11ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>室温下将(DHQD)₂-PYR(2mol％)、K₃[Fe(CN)₆](300mol％)、K₂CO₃(300mol％)、K₂OsO₂(OH)₄(0.4mol％)和CH₃SO₂NH₂(100mol％)溶解于水和叔丁醇(v/v＝1/1)的混合溶剂中并搅拌至澄清后冷却到0℃，然后将15加入到反应瓶中，在此温度下反应48小时，然后用Na₂SO₃淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到双羟基化合物；将此双羟基化合物溶解于水和甲醇(v/v＝1/2)的混合溶剂中，加入碘(1500mol％)和碳酸钙(300mol％)并加热到40℃反应15小时，然后冷却到室温，用Na₂SO₃淬灭反应，萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物16(57％，回收原料的基础上有80％的产率，92％ee(对映体过量))。16：¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.07(d，1H，J＝9Hz)，7.48-7.53(m，2H)，7.26(s，1H)，6.49(s，1H)，5.42(s，2H)，5.28(s，2H)，3.98(s，3H)，3.18(q，2H，J＝7.5Hz)，1.85-1.89(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)。